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국내 발굴 유전자 ‘삼돌이’, 자폐증 원인 규명에 한 발 다가서

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국내 발굴 유전자 ‘삼돌이’, 자폐증 원인 규명에 한 발 다가서

2018.01.31 17:28
신경을 방어하는 신호물질 중 하나인 '사이토카인' 유전자 일부가 자폐증과 관련이 깊다는 사실이 밝혀졌다. - pixabay 제공
신경을 방어하는 신호물질 중 하나인 '사이토카인' 유전자 일부가 자폐증과 관련이 깊다는 사실이 밝혀졌다. - pixabay 제공

오리무중에 빠져 있는 자폐스펙트럼장애(자폐증)의 원인 규명과 치료제 개발에 국내 연구팀이 한 발 가까이 다가갔다.

 

한국연구재단은 최정화 미국 카네기연구소 박사후연구원과 김철희 충남대 생물과학과 교수, 신희섭 기초과학연구원(IBS) 인지및사회성연구단장팀이 신경을 방어하는 신호 물질 중 하나인 ‘사이토카인’의 유전자 일부가 자폐증과 관련이 깊다는 사실을 동물 실험을 통해 새롭게 밝혀냈다고 31일 밝혔다.

 

연구의 세 주역들. 제1저자 최정화 미국 카네기연구소 박사후연구원과 김철희 충남대 생물과학과 교수, 신희섭 기초과학연구원(IBS) 인지및사회성연구단장. - 한국연구재단 제공
연구의 세 주역들. 제1저자 최정화 미국 카네기연구소 박사후연구원과 김철희 충남대 생물과학과 교수, 신희섭 기초과학연구원(IBS) 인지및사회성연구단장. - 한국연구재단 제공
사이토카인은 인체의 면역과 관련이 깊은 물질로, 질병을 치료하기 위해 약을 개발할 때 대표적인 타깃으로 꼽힌다. 김 교수와 신 단장팀은 신경계 질환에서도 사이토카인이 중요한 역할을 할 것으로 보고 20여 년 전부터 연구를 해 왔다. 특히 2006년 자체적으로 발굴해 ‘삼돌이’라는 이름을 붙인 사이토카인의 역할을 밝히는 데에 주력했다. 삼돌이는 신경과 뇌 조직에서만 만들어지는 독특한 사이토카인이다.


최 박사팀은 2010년 삼돌이 사이토카인을 만들지 못하도록 유전자 다섯 개를 유전자가위 기술로 수정한 제브라피시와 생쥐를 만드는 데 성공했다. 이후 이 동물의 행동과 감정 상태가 정상 동물과 어떻게 다른지 실험을 통해 확인해 왔다.

 

삼돌이 유전자가 억제된 제브라피쉬에서의 불안한 감정 행동실험. 물고기의 경우 불안하면 바닥에 머무는 경향이 있다. 보통은 10분이면 다시 돌아다니지만, 삼돌이 유전자가 억제된 동물은 불안상태가 해소되지 않아 계속 바닥에 움츠리고 있다. 고소공포증 실험에서도 비슷한 결과를 얻었다. - PNAS 제공
삼돌이 유전자가 억제된 제브라피쉬에서의 불안한 감정 행동실험. 물고기의 경우 불안하면 바닥에 머무는 경향이 있다. 보통은 10분이면 다시 돌아다니지만, 삼돌이 유전자가 억제된 동물은 불안상태가 해소되지 않아 계속 바닥에 움츠리고 있다. 고소공포증 실험에서도 비슷한 결과를 얻었다. - PNAS 제공


그 결과, 삼돌이가 없는 동물이 불안함이나 고소공포증을 시험하는 실험에서 감정 조절에 어려움을 겪는다는 사실을 발견했다. 삼돌이 사이토카인이 불안과 우울증 등의 감정을 조절하는 유전자임이 확인된 것이다. 연구팀은 이 유전자가 실제 신경계 질환과도 관련이 있을지 확인하기 위해 3만2000명의 환자 게놈 해독 결과와도 비교해 상관관계를 밝혔다. 그 결과 삼돌이 유전자 가운데 sam2, sam3라는 유전자가 자폐증의 원인이라는 사실을 밝혔다.


연구팀은 “삼돌이 유전자는 발견부터 모델 동물 구축, 역할 규명까지 외국 과학을 흉내 내지 않고 순수하게 국내에서 시작돼 20여 년의 긴 시간 독자적으로 이뤄낸 성과”라며 “현재 여러 약의 타깃으로 널리 이용되는 인터루킨-6 사이토카인처럼 (제약 등) 미래 산업에 큰 파급 효과를 불러올 것으로 기대된다”고 말했다.


연구 결과는 미국국립과학원회보(PNAS) 1월 16일에 발표됐다.

 

 

*아래는 연구의 제1저자인 최정화 박사와의 e-메일 인터뷰 내용

 

-오랜 시간에 걸쳐 삼돌이 사이토카인과 그 유전자에 대해 연구를 하셨는데요, 계기가 있으신지요.


>> 지도교수이신 김철희 교수님께서 오랫동안 의학적 활용성이 높은 유전자들을 발굴하고자 노력해오셨습니다. 삼돌이는 2003년부터 연구실에서 시작한 ‘Golden Fish Project, 하얀물고기 프로젝트’ 과정 중에서 세 번째로 찾은 유전자여서 삼돌이라는 이름을 붙이게 됐습니다. 삼돌이는 뇌와 신경계에서만 발현하는 새로운 사이토카인이었고, 나중에 신약개발에서의 효용 가치가 매우 높다고 판단돼 유전자 정보는 마지막 순간까지 비밀을 유지해 왔습니다. 사람의 경우, 삼돌이 #1에서 #5까지 5개 유전자로 구성돼 있습니다.

 

-삼돌이가 인터류킨 등 다른 사이토카인과 다른 점이 무엇일까요.


>> 큰 분류에서는 모두 사이토카인이며, 삼돌이와 인터루킨은 다시 분자량이 작은 키모카인 (chemokine)으로 분류됩니다. 세부구조에 따라 다시 여러 소분류로 나뉘게 됩니다. 인터루킨이 대부분 면역계에서 역할을 하는 반면, 삼돌이는 뇌와 신경계에서만 발현하므로 신경계 사이토카인 즉, 뉴로카인(neurokine)으로 불립니다. 특히 삼돌이는 신경세포의 새로운 조절물질로 현재까지 불안과 공포와 같은 감정을 조절하고 있는 것으로 밝혀져 있습니다.

 

-미국에서 박사후연구원을 하시면서 공동연구를 하셨습니다. 박사님께서 어떤 부분을 담당하셨는지요?


>> 미국에서 한 연구는 아니고, 모두 제가 한국에서 석사과정, 박사과정을 하는 동안 관여했습니다.
2003년부터 한 ‘Golden Fish Project’는 당시 정승현 대학원생이 진행하고 있었고, 2006년부터 삼돌이를 제가 맡아 유전자의 클로닝부터 시작했습니다. 이후 유전자발현분석방법으로 삼돌이 유전자들이 뇌와 신경조직에서만 발현한다는 것을 발견했습니다. 2008년부터는 서울대 김진수 교수님과의 공동연구를 통해 유전자가위 기술을 동물에 적용하려고 노력했습니다. 그렇게 해서 2010년 국내 최초의 유전자가위기술 동물이 탄생할 수 있었습니다.

  다시 수년간의 노력 끝에, 삼돌이 유전자가 감정조절에 관여하는 핵심인자라는 것을 알게 됐습니다. 제가 미국으로 나온 이후의 제브라피쉬 연구는 공동 제1저자인 정윤미 박사가 후속 일을 맡아서 했습니다. 그리고, 생쥐를 이용한 실험은 IBS 신희섭 박사님 연구실에서 이보영 박사님, 김수진 학생이 맡아서 진행했습니다.

 

-3만 명이 넘는 실제 환자의 전장게놈해독 결과와 함께 연구한 부분이 이번 연구의 결정적 부분 중 하나 같습니다. 해독된 데이터 중 유전자 좌위와 실제 발병 여부의 상관성을 밝힌 것이지요?


>> 김철희 교수님은 2009년부터 하버드대 의대 게놈연구센터와 공동연구를 해오고 있었으며, 이미 그 동안 다수의 논문을 별도로 발표했습니다. 삼돌이의 경우는 2012년, 뇌에서의 기능에 대한 확신을 가진 이후에서야 비밀리에 하버드팀과 정보를 공유했습니다. 2012년에 곧바로 자폐증과의 관련성을 알게 됐습니다만, 좀더 확실한 증거자료를 제시하기 위하여, 추가적으로 세계적인 환자 유전체 정보기관인 DECIPHER를 비롯해 미국, 브라질, 호주 등 국제적인 환자유전체와 정보 교류를 했습니다. 이를 통해 삼돌이 유전자 하나만 결손돼도 자폐증이 유발된다는 확실한 결론을 얻게 됐습니다. 즉, 삼돌이 유전자는 유전자 좌위 분석을 통한 자폐증 진단, 즉 유전자 진단용의 바이오마커로 곧바로 활용할 수 있습니다.

 

-보도자료에는 sam3도 언급이 돼 있는데 논문은 주로 sam2가 언급돼 있습니다. 추가 연구가 있는 것인지 궁금합니다.


>> 아마도 삼돌이 유전자들이 모두 정신질환에 관련이 되어 있을 것으로 추정하고 있습니다.
감정조절의 핵심 중추인 고삐핵에서 발현하는 SAM2를 우선적으로 연구했을 뿐이며, SAM3는 별도로 2개월전에 Scientific Reports지에 발표를 했습니다. SAM1 연구도 진행 중에 있으며, 아직은 비밀단계이지만 이미 삼돌이 수용체(Samdori receptor)의 분리에도 성공했습니다. 특히 신약개발의 핵심 타깃인 새로운 G단백질연결수용체(GPCR, 세포막에 위치해 신호 물질을 감지해 생체 내 생리반응을 담당하는 단백질)로 알고 있습니다.

 

-마지막으로, 앞으로의 계획을 부탁 드립니다.


>> 현재 소속해 있는 카네기연구소에서 박사후연구원 과정을 잘 마무리하고, 이 후 정부출연연구소나 대학 등에서 연구하고 싶습니다.

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