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약물 성분 세포로 전달하는 G단백질수용체 작용 과정 밝혔다

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약물 성분 세포로 전달하는 G단백질수용체 작용 과정 밝혔다

2019.05.10 00:00
정가영 성균관대 약학부 교수 연구팀은 G단백질수용체가 신호전달에 관여하는 과정을 규명하고 약물 개발에 새로운 전략을 제시했다. 한국연구재단 제공
정가영 성균관대 약학부 교수 연구팀은 G단백질수용체가 신호전달에 관여하는 과정을 규명하고 약물 개발에 새로운 전략을 제시했다. 한국연구재단 제공

국내 연구진이 약물 성분을 세포로 전달하는 역할을 하는 G단백질수용체(GPCR)가 작동하는 구체적 과정을 밝히는데 성공했다. G단백질수용체가 작용한 결과로 약물이 전달된다는 사실은 알려져 있었지만 단계별로 어떤 과정을 거치는지 규명된 것은 처음이다.  현재 시중에 나온 의약품의 40%가 G단백질수용체를 활용하는 만큼 실제 약물 개발에 도움을 주리란 기대를 모으고 있다. 

 

정가영 성균관대 약학부 교수 연구팀은 주요 의약품이   G단백질수용체(GPCR)가 신호전달에 관여하는 과정을 순차적 구조 변화를 밝혀내며 규명하고, 이를 토대로 약물 개발에 새로운 전략을 제시한 연구결과를 한국시간으로 10일 국제학술지 ‘셀’에 발표했다.

 

G단백질은 세포가 정보전달을 위해 쓰는 단백질이다. G단백질수용체(GPCR)는 외부 신호를 감지하면 세포 내 G단백질과 결합해 세포의 신호 전달계를 활성화시킨다. 세포가 외부의 신호를 받을 수 있도록 세포막을 열어주는 역할이다. 시각, 후각, 심혈관, 뇌, 면역, 대사 기능 등 우리 몸 기능 대부분을 조절한다. G단백질 수용체의 기능에 문제가 생기면 심장질환, 고혈압, 우울증, 암, 당뇨 등 각종 질병으로 이어질 수 있다.

 

G단백질수용체 연구가 중요한 이유는 약물개발 연구에 필수기 때문이다. G단백질수용체는 약물을 세포 내로 전달하는 역할을 한다. 알레르기를 치료하는 항히스타민 약품과 우울증 치료제 등 전 세계 판매수익 200위 내 약물의 25%와 시중에서 쓰이는 약물의 40%가 G단백질수용체를 통해 작동한다. 문제는 수용체가 단백질과 결합한 구조를 이용해 약물 효과를 높이려는 시도가 많았으나 성공한 사례가 없었던 것이다.

 

G단백질과 수용체에 관한 연구는 노벨상을 2회나 받으며 학계에서도 중요성을 인정하고 있다. 1994년 노벨생리의학상은 G단백질 연구에, 2012년 노벨화학상은 G단백질수용체와 G단백질이 결합된 구조를 밝혀낸 연구에 돌아갔다. 정 교수는 2012년 노벨화학상 수상자 중 하나인 브라이언 코빌카 미국 스탠퍼드대 의대 교수 밑에서 박사후연구원으로 연구에 참여하기도 했다. 코빌카 교수도 이번 연구에 교신저자로 참여했다.

 

연구팀은 G단백질수용체(초록색)가 G단백질(주황, 회색, 보라색 복합체)과 결합하여 활성화되도록 유도하는 순차적 변화를 밝혔다. 2012년 노벨화학상이 수여된 구조인 4번 구조는 G단백질이 활성화된 이후의 구조이며 실제 세포 내에서 형성되는 구조가 아닐 수도 있다는 것이다. 연구팀은 오히려 G단백질이 결합한 2,3번 초기 구조가 효과적이고 안전한 신약개발 전략에 도움이 된다고 봤다. 한국연구재단 제공
연구팀은 G단백질수용체(초록색)가 G단백질(주황, 회색, 보라색 복합체)과 결합하여 활성화되도록 유도하는 순차적 변화를 밝혔다. 2012년 노벨화학상이 수여된 구조인 4번 구조는 G단백질이 활성화된 이후의 구조이며 실제 세포 내에서 형성되는 구조가 아닐 수도 있다는 것이다. 연구팀은 오히려 G단백질이 결합한 2,3번 초기 구조가 효과적이고 안전한 신약개발 전략에 도움이 된다고 봤다. 한국연구재단 제공

연구팀은 최종 결합구조 대신 G단백질수용체가 G단백질과 결합하며 겪는 순차적인 구조 변화를 주목했다. 연구팀은 G단백질수용체가 외부 신호와 결합해 세포 안에서 반응을 유도하기까지의 구조 변화를 관찰했다. 그 결과 2012년에 발견된 G단백질수용체 구조는 세포에서 신호전달이 다 일어난 후의 구조이며, 실질적으로 세포에서 신호전달이 일어나는 과정과는 무관한 것으로 드러났다.

 

연구팀은 대신 G단백질수용체와 G단백질이 결합하는 초기 구조가 신호를 전달하는 과정임을 밝혀냈다. 수용체와 단백질의 결합과정을 신호가 전달되는 1단계부터 노벨상 연구에서 밝혀낸 4단계까지로 구분했다. 이어 단백질이 결합하는 초기인 2단계와 3단계의 원리를 밝혀냈다. 이 초기 단계가 신호전달에 중요한 역할을 하므로 이 시점의 구조를 연구해야 약물 개발에 유용함을 밝혀낸 것이다.

 

정 교수는 “2012년 노벨화학상 이후 계속 연구되어 온 G단백질수용체에 의한 G단백질 활성 원리의 패러다임을 바꾸는 이론을 제시했다”며 “향후 G단백질수용체에 작용하는 의약품 개발의 새로운 전략이 될 것”이라고 말했다. 이어 “아시아권은 G단백질수용체 분야 연구가 약한데, 활발하고 실질적인 연구 교류를 통해 아시아에서도 뒤지지 않는 연구를 하고 있다는 것을 세계에 보여주고 싶다”고 말했다.

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