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노벨생리의학상 수상자 공적 발표 보도자료 전문

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노벨생리의학상 수상자 공적 발표 보도자료 전문

2019.10.07 21:16
2019 노벨 생리의학상 수상자가 발표됐다. (왼쪽부터)  윌리엄 캘린, 피터 래트클리프, 그레그 세먼자
2019 노벨 생리의학상 수상자가 발표됐다. (왼쪽부터) 윌리엄 캘린, 피터 래트클리프, 그레그 세먼자

올해 노벨생리의학상은 인간과 동물 호흡의 복잡성을 연구한 윌리엄 케일린 주니어 미국 하버드대 의대 교수, 피터 랫클리프 영국 옥스퍼드대 교수, 그레그 서멘자 미국 존스홉킨스 의대 교수에게 돌아갔다. 

 

스웨덴 카롤린스카 의대 노벨위원회는 "세 사람이 세포가 세포 내 가용산소 농도를 감지하고 이에 대응해 적응하는 원리(oxygen availability)를 발견한  공로가 인정됐다"고 설명했다.

 

아래는 노벨위원회가 발표한 이들의 업적 보도자료 전문.

 

동물은 섭취한 음식물을 에너지로 바꿔 사용하기 위해 산소를 쓴다. 생물이 살아가는 데 산소가 꼭 필요하다는 사실은 이미 수백년전부터 알려져 있던 사실이다. 하지만, 세포가 산소 수준에서 어떻게 반응·적응하는지에 대해서는 알 수 없었다.

 

세 사람은 산소 농도의 변화, 즉 변화하는 산소 농도에 대해 세포가 어떻게 감지하고 적응하는지 원리를 알아냈다. 또 다양한 산소 농도 하에 유전자 활성을 조절하는 분자기계?(molecular machinery)를 찾았다.

 

수상자들은 생명에서 가장 필수적인 현상 중 하나의 메커니즘인 산소 농도가 대사와 생리 기능에 어떤 영향을 미치는지 알아냈고. 이 연구 결과들은 추후 빈혈과 암 등 수많은 질병을 치료할 수 있는 길을 열었다.

 

핵심 역할을 하는 산소

 

산소(O2)는 지구 대기의 약 5분의 1을 차지하고 생물이 살아가는 데 필수적이다. 모든 동물 세포에 존재하는 미토콘드리아가 에너지로 전환할 때 산소를 사용한다. 1931년 노벨 생리의학상을 수상한 오토 워버그(Otto Warburg)는 이런 효소 과정(enzymatic process)을 밝혀냈다.

 

사람은 진화 과정에서 세포와 조직에 산소를 충분히 공급할 수 있는 메커니즘이 생겼다. 목 양쪽에 있는 경동맥에는 혈액 내 산소 수준을 감지할 수 있는 세포가 들어 있다. 1938년에는 코르네유 하이만스(Corneille Heymans·벨기에 생리학자)가 경동맥에서 혈액 내 산소를 감지해 뇌가 호흡 속도를 제어하는 작용을 발견한 공로로 노벨 생리의학상을 수상했다.

 

HIF 등장

 

몸은 산소 농도가 낮을 때(저산소증 또는 산소결핍증) 경동맥만 빠르게 조절하는 게 아니라 다른 기본적인 생리적인 작용이 나타난다.  EPO(적혈구형성인자)가 상승해 적혈구 생성을 증가시킨다. 

 

적혈구가 호르몬을 조절한다는 것은 이미 20세기 초에 처음 알려졌다. 하지만 어떻게 산소 땜에 조절되는지는 알 수 없었다.

 

그레그 서멘자 교수는 EPO 유전자와, 다양한 산소 농도에서 어떻게 조절되는지 연구했다. 유전자 변형 쥐 실험을 통해 EPO 유전자 근처에 있는 특정 DNA 서열이 산소결핍에 대해 반응하는 것을 확인했다.

 

피터 랫클리프는 EPO 유전자가 산소에 의해 조절되는 것을 연구했다. 이들 두 연구자는 이 산소 감지 작용(oxygen sensing mechanism)이 EPO가 생성되는 신장세포뿐만 아니라 거의 모든 조직에 있다는 사실도 알아냈다. 이 작용이 특이한 세포작용이 아니라 일반적으로 모든 세포에서 일어나는 일임을 밝혀냈다.

 

서멘자 교수는 세포를 배양해 산소에 의존적으로 DNA 조각에 결합하는 단백질복합체를 찾았다.  HIF(hypoxia-inducible factor)라고 이름 붙였다.

 

서멘자 교수는 1995년에 HIF를 발현시키는 유전자를 알아냈다. 현재 HIF는 HIF-1α와 ARNT라고 불리는 전사인자로 이뤄져 있다는 사실이 밝혀져 있다. 정확히 어떻게 HIF가 작용하는지 알게 됐다.

 

예측하지 못했던 VHL 등판

 

산소 농도가 높을 때 세포 내에는 HIF-1α가 매우 적다. 하지만 산소 농도가 낮으면 HIF-1α가 증가해 EPO 유전자 등에 결합해 HIF- 결합 DNA 조각을 이룬다. (그림1)

 

몇몇 연구자들은 HIF-1α가 빠르게 분해되어야 산소결핍으로부터 안전하다는 것을 확인했다. 산소 농도가 정상적일 때에는 프로테아좀이라는 효소가 HIF-1α를 분해한다. 이 연구 성과로 아론 치에하노버, 에브럼 허쉬코, 어윈 로즈 등 세 사람이 2004년 노벨 화학상을 받았다. 유비퀴틴 HIF-1α. 유비퀴틴이 달려있는 단백질은 프로테아좀이 이를 인식해서 분해했다. 아직까지 유비퀴틴이 어떻게 산소에 의존적으로 HIF-1α에 결합하는지에 대해서는 알지 못한다. 답을 찾은 것은 이번 수상자들이다.

 

서멘자 교수와 랫클리프 교수는 EPO 유전자 조절을 찾았고, 윌리엄 케일린 교수는 유전질환인 린도우폰힙펠병(von Hippel-Lindau 's disease=VHL disease)을 연구하고 있었다. 이 유전질환은 유전된 VHL 유전자 돌연변이가 있는 가족에서 특정암이 발생할 위험을 급증시킨다. 케일린 교수 VHL 유전자가 암 발생을 예방하는 단백질을 만든다는 것을 밝혔다. 또 VHL 유전자가 결여된 암 세포가 비정상적으로 산소결핍 조절 유전자를 발현시킨다는 것도 알아냈다. VHL 유전자가 산소결핍에 대한 반응을 조절하는 데 관여한다는 뜻이다. 이후 여러 연구를 통해 VHL이 프로테아좀에 분해돼야 할 단백질을 유비퀴틴으로 표지하는 역할을 한다는 것이 밝혀졌다.

 

랫클리프 교수는 VHL이 HIF-1α와 상호작용하며 정상적인 산소 농도에서는 분해되어야 한다는 것을 확인했다. 

 

산소는 밸런스를 바꾼다

 

그러나 여전히 산소 농도가 VHL과 HIF-1α 사이에 상호작용을 어떻게 조절하는지 알 수 없었다. 케일린 교수와 랫클리프 교수는 단백질인 HIF-1α에 산소 농도를 감지하는 부위가 있을 것으로 추측했다.

 

두 사람은 정상적인 산소농도에서 하이드록실기(-OH)가 HIF-1α의 특정 위치 두 곳에 붙는 것을 확인했다(그림 1). 이 단백질 변형을 프롤릴 히드록실화(prolyl hydroxylation·수산화)라고 부르는데, VHL은 HIF-1α을 인식하고 여기에 결합해 정상적인 산소 농도에서 어떻게 산소에 민감한 효소인 프롤릴 수산화효소(prolyl hydroxylases)가 도와 HIF-1α 분해를 조절하는지 알게 됐다. 두 사람은 이 연구결과를 2001년 동시에 출간된 두 논문을 통해 발표했다. 

 

랫클리프 교수와 다른 학자들은 추가 연구를 통해  프롤릴 수산화효소의 기능을 확인하고, HIF-1α가 유전자를 활성화시키는 기능이 산소에 의존하는 수산화에 의해 조절된다는 사실도 알아냈다. 노벨상 수상자들은 산소 농도를 감지하는 메커니즘이 어떻게 작동하는지 밝혀낸 것이다.

 

사진1) 산소 농도가 낮으면 HIF-1α가 분해되지 못하고 세포핵 안에 쌓인다. ARNT와 결합해 저산소증을 조절하는 유전자의 특정 DNA 부분(HRE)에 붙는다(1). 산소 농도가 정상적일 때는 HIF-1α는 프로테아좀이 빠르게 분해시킴. 산소는 하이드록실기(-OH)를 HIF-1α에 붙여서 조절한다(3). 그리고 VHL 단백질은 HIF-1α과 복합체를 만들어 산소 의존해 분해된다(4).
그림 1) 산소 농도가 낮으면 HIF-1α가 분해되지 못하고 세포핵 안에 쌓인다. ARNT와 결합해 저산소증을 조절하는 유전자의 특정 DNA 부분(HRE)에 붙는다(1). 산소 농도가 정상적일 때는 HIF-1α는 프로테아좀이 빠르게 분해시킴. 산소는 하이드록실기(-OH)를 HIF-1α에 붙여서 조절한다(3). 그리고 VHL 단백질은 HIF-1α과 복합체를 만들어 산소 의존해 분해된다(4).

산소와 관련된 생리학과 병리학  

 

이번 노벨상 수상자들의 연구 업적 덕분에 우리는 산소 농도에 따라 생리과정이 어떻게 조절되는지 알게 됐다. 예를 들어 강렬한 운동 중 근육처럼 저산소 상태에서 세포가 산소를 어떻게 감지하고 적응하는지 알 수 있게 됐다.

 

산소를 감지하고 제어되는 생리작용 중 또 다른 예는 새로운 혈관 생성과 적혈구 생성이다. 이외에도 면역계 작용도 산소를 감지하고 달라진다. 태아 발달 과정에서도 혈관 형성이나 태반 발달 등을 조절하기 위해 산소 감지는 필수적이다.

 

산소 감지 메커니즘을 통해 여러 가지 질환에 대해서도 이해할 수 있게 됐다(그림 2). 예를 들어 만성신부전증(chronic renal failure)은 EPO 유전자가 발현이 줄어들면서 빈혈이 극심해진다. EPO는 신장 세포에서 생기고, 적혈구 생성을 조절하는 데 주요한 역할을 하기 때문이다. 또 산소 감지 조절 메커니즘은 암에서도 중요한 역할을 하는데 종양에서 혈관을 형성하고 암세포가 증식할 수 있도록 신진대사를 한다. 그래서 연구소와 제약사 등에서 이것을 활성화하거나 억제해 질환을 방해할 수 있는 약물을 개발하고 있다. 

 

그림 2) 산소 감지 조절 메커니즘은 생리학, 병리학에서 많은 영향, 매우 중요. 이 메커니즘을 활성화 또는 억제하는 방법으로 빈혈이나 암 등 여러 질병를 치료하기 위한 신약을 개발하려고 노력 중.
그림 2) 산소 감지 조절 메커니즘은 생리학, 병리학에서 많은 영향, 매우 중요. 이 메커니즘을 활성화 또는 억제하는 방법으로 빈혈이나 암 등 여러 질병를 치료하기 위한 신약을 개발하려고 노력 중.

 

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