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'약물 표적' 코로나19 바이러스 복제 효소 3D 정밀 지도 나왔다

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'약물 표적' 코로나19 바이러스 복제 효소 3D 정밀 지도 나왔다

2020.03.22 19:05
신종 코로나바이러스의 증식에 필수적인 효소이자 약물 표적이기도 한 프로테아제의 구조가 분석됐다. 노란색은 약물 후보로 이 물질을 부착하면 프로테아제가 억제돼 바이러스가 복제되지 않는다. 헬름홀츠-젠트룸 베를린(HZB) 제공
신종 코로나바이러스의 증식에 필수적인 효소이자 약물 표적이기도 한 프로테아제의 구조가 분석됐다. 노란색은 약물 후보로 이 물질을 부착하면 프로테아제가 억제돼 바이러스가 복제되지 않는다. 헬름홀츠-젠트룸 베를린(HZB) 제공

신종 코로나바이러스 감염증(COVID-19·코로나19)을 유발하는 바이러스가 증식하는데 필요한 효소이면서 약물 표적으로 사용되는 단백질 분해효소의 자세한 구조가 밝혀졌다. 이 구조를 참고로 새로운 치료 약물까지 발굴하는 데 성공하면서 현재까지 치료제가 없는 코로나19의 확산을 막을 수 있는 새로운 길이 열렸다는 평가가 나온다. 

 

독일 뤼베크대 구조및세포생물학센터 롤프 힐겐펠드 교수 연구팀은 신종 코로나바이러스 약물 표적의 구조를 분자 단위로 분석한 다음 구조에 맞게 기존 코로나바이러스 치료에 사용되는 약물을 개량한 새 약물 후보를 찾아냈다고 국제학술지 ‘사이언스’에 이달 20일 발표했다.

 

단백질 분해효소인 프로테아제는 바이러스가 RNA를 이용해 자신을 복제할 때 필요한 단백질을 만드는 효소로 코로나바이러스를 억제할 약물 표적 중 하나다.  항바이러스제 중에는 프로테아제를 억제하는 방식을 활용하기도 한다. 연구팀에 따르면 사람 몸 속에도 프로테아제가 있지만 바이러스의 프로테아제와 달라 억제제엔 독성이 없을 가능성이 커서 바이러스 억제 치료에 활용된다. 최근 코로나19 치료에 쓰이는 에이즈(HIV) 치료제인 칼레트라도 프로테아제 억제제 중 하나다.

 

연구팀은 우선 엑스선(X선) 결정학을 이용해 신종 코로나바이러스의 프로테아제인 M프로테아제 구조를 1.75 옹스트롱(Å·100억분의 1m) 해상도로 밝혀냈다. X선 결정학은 결정에 X선을 쪼아 분자 구조를 밝혀내는 도구로 단백질 구조를 분자 단위로 볼 때 주로 쓰인다.

 

분석 결과 신종 코로나바이러스의 M프로테아제 구조는 사스(SARS·중증급성호흡기증후군) 바이러스의 구조와 상당 부분 일치했다. 하지만 바이러스에서 일부 아미노산이 바뀌어 있는 것으로 확인됐다. 연구팀은 이들 아미노산이 바뀌면서 극성 상호작용을 강하게 일으키는 부위가 나타나는 등 효소 활성화 능력이 더 커졌다고 분석했다. 연구팀의 계산 결과 신종 코로나바이러스의 M프로테아제 효소의 활성화 능력은 사스보다 13.7% 높았다.


M프로테아제의 구조를 알아내면 억제할 방법도 찾을 수 있다. 연구팀은 신종 코로나바이러스 M프로테아제 구조에 맞아떨어지도록 기존 사스 바이러스에 효과가 있던 약물인 ‘α-케토아미드 13a’를 개량한 13b를 개발했다. 바이러스를 감염시킨 세포주로 실험한 결과 13b를 투여했을 때 바이러스가 사라지는 현상이 나타났다. 흔히 바이러스의 50% 없애는 약물 농도를 반수영향농도(EC₅₀)이라고 하는데 13b의 경우  4~5마이크로몰(μM)로 나타났다. 중국과학원 우한바이러스연구소 연구팀이 지난달 국제학술지 ‘셀 리서치’에 보고한 연구에 따르면 코로나19 치료 후보들로 꼽히는 에볼라 치료제 렘데시비르의 EC₅₀는 0.77μM, 항말라리아제인 클로로퀸은 1.13μM로 측정됐다. 하지만 두 약물은 부작용이 있다는 점에서 한계가 있다. 

 

실제로 쥐를 모델로 실험했을 때 13b에서 별다른 독성은 발견되지 않았다. 연구팀은 쥐에게 13b를 몸속에 평균 2.7시간 남아있는 것으로 나타났다. 흡입을 통해 고용량을 먹였을 때 폐에는 24시간이 지나도 약물이 일부 남아있었다. 이 과정에서 쥐에게 어떠한 부작용도 발견되지 않았다고 연구팀은 설명했다.

 

힐겐필드 교수는 “이번 연구는 신종 코로나바이러스와 싸우기 위한 약물 개발의 틀로 쓸 수 있을 것”이라고 말했다.

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